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伟德1949娱乐手机版:生科院华益民教授课题组在SLC26A4 突变触发的感音神经性耳聋(SNHL)疾病的反义寡核苷酸治疗及应用研究方向取得重要进展

感音神经性听力损失(SNHL)是最常见的感觉障碍,其发病率高达1/1000,其中超过50%来自遗传缺陷。目前已经鉴定了与感音神经性听力损失相关的基因有199个,其中发病率排第二位的是SLC26A4。SLC26A4存在有多种突变形式,在中国最常见的为SLC26A4c.919-2A>G突变,其占比高达60%。该突变破坏了内含子7的剪接位点,导致外显子8跳跃。外显子8跳跃则引起下游阅读框移位、蛋白翻译在外显子9提前终止,产生只有310个氨基酸的截短无功能蛋白。目前,除了助听器和人工耳蜗外,没有有效的药物可用于治疗SNHL。多种策略可以用来纠正基因前体mRNA的异常可变剪接,如反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide, ASO)。近年来随着几例反义寡核苷酸药物被批准上市,RNA治疗策略倍受关注,ASO技术作为一种新型药物研发平台,正在成为多种遗传性疾病治疗的新药开发方向。

近期,生科院华益民教授课题组与复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授合作以“Rescue of mis-splicing of a commonSLC26A4mutant associated with sensorineural hearing loss by antisense oligonucleotides”为题在Mol Ther Nucleic Acids (影响因子8.88)发表多年来在遗传性耳聋治疗方面的研究成果。该研究通过构建SLC26A4c.919-2A>G小基因体系、系统筛选能纠正该突变体剪接缺陷的ASO,发现ASO靶向内含子8中的异质核核糖核蛋白(hnRNP) A1/A2内含子剪接沉默子能显著促进外显子8的列入,这一效果在患者来源的细胞中获得了验证。作者进一步构建了人源化的小鼠模型,两次皮下注射ASO显著挽救了肝脏中外显子8剪接并提高了正常蛋白的水平,证明ASO体内有效。肝组织因为吸收ASO较多、效果比较明显、而替他组织吸收量较少没有观察到明显效果。华教授团队正在进一步优化ASO并完善递送系统使得ASO能充分进入需要的组织,期待有朝一日ASO药物能用于治疗耳聋患者。伟德1949娱乐手机版华益民教授为论文通讯作者,伟德1949娱乐手机版为通讯单位。该研究得到了国家自然基金面上项目的支持。

全文链接:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8987850/


  • 更新时间

    2022年04月21日 11:21

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    生科院

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